Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности[/url] в мегаполисах Калифорнии[/url]. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсоном (англ. Carl Johnson) по кличке Си-Джей (англ. CJ), афроамериканцем в возрасте около 25 лет. Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон по кличке Свит (англ. Sweet). В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая (Драйв-бай (англ. Drive-by) — обстрел из движущегося автомобиля, осуществляемый чаще всего автоматическим или полуавтоматическим оружием. Драйв-баи чрезвычайно популярны в среде американских уличных банд).На пути домой Си-Джея задерживает офицер полиции Лос-Сантоса Фрэнк Тенпенни, глава организации C.R.A.S.H. (Департамент по борьбе с организованной преступностью). Тенпенни обвиняет Си-Джея в убийстве другого члена C.R.A.S.H., офицера Ральфа Пенделбери, которого сам же и устранил после того, как Пенделбери начал расследовать незаконную деятельность Тенпенни. Впоследствии продажные полицейские Тенпенни и Пуласки, шантажируя Карла сфабрикованным против него обвинением, принуждают его работать на них, убивая людей, представляющих угрозу для преступной деятельности Тенпенни. После разговора в полицейской машине Си-Джея выбрасывают в самом центре криминального района, находящегося под контролем афроамериканской уличной банды Ballas. Поскольку Карл представляет банду своего родного района Гэнтон, "Orange Grove Street", являющуюся частью преступного альянса «Grove Street Families», гангстеры Ballas являются его врагами.